無菌灌裝方面的創新

無菌灌裝方面令人激動的創新包括吹塑封口灌裝（針對大容量瓶）和成型封口灌裝（針對單劑量或多劑量瓶）。兩種方法都是將聚乙烯樹酯擠入到模具中，然后進行無菌灌裝，最后送出成品。

當進行無菌灌裝安瓿瓶時，通常都要求有一套隔離系統或100級的潔凈室。兩種情況下都必須同時要為藥瓶殺菌和儲藏過程留出空間。蓋子、隔片、塞子等要分別處理和儲藏。DeyL.P公司（加利弗尼亞州Napa市）高級副總裁RayJoske指出：“一臺塞子清洗機的價格可能高達100萬美元，并且需要一個很長的認證周期。”因為每一個藥瓶都要經過好幾步操作，分類的處理區域（或隔離系統）都比較大。成型/吹塑灌裝采用相對比較緊湊的2×1英尺100級的不銹鋼“空氣吹淋室”。

吹塑/成型封口明顯地降低了無菌灌裝的復雜程度，但是美國的制藥商卻對大多數產品要遭受擠出時的高溫感到不安，因此把這種灌裝方法局限于眼科和呼吸科用藥。Joske認為這實在是令人惋惜。在歐洲，灌裝商通常采用擠出聚乙烯方法來灌裝注射類藥物以及更加普通的眼科和呼吸科用藥。有些歐洲的包裝商增加了luer端口或隔片，把其產品轉化成多劑量包裝。Joske注意到對片劑或液體制劑的吸入式定量包裝的開發是一個采用吹塑/成型容器的強烈信號。

Rommelag美國分公司的AnkeHenke相信：因為思維的慣性，對玻璃材料更熟悉和討厭去認證新型吹塑灌裝生產線，美國在新塑料材料的革新方面要比歐洲落后。但她估計在藥品聚合物包裝容器方面遲早會出現一個較大的突破。“與玻璃相比，塑料有很多優勢，包括列容易處理和運輸，更低的破損率等。”她說。

盡管Henke承認“對溫度十分敏感”的藥品可能不能使用吹塑-灌裝的方法，但她認為把蛋白質和其他易變化的藥品全都排除在外是一個錯誤。因為吹塑-灌裝的速度很快，藥品只是被瞬時加熱，然后又被迅速冷卻。“在離開模具之后，灌裝好的藥品甚至可以被立即冷凍。”她解釋說。

關注凍干法

如果需求是創新之母的話，凍干法比其他方法帶來了更多的灌裝革新。這種方法給縮氨酸、蛋白質和許多相對小分子藥物（如大環內酯類抗生素）帶來了更好的穩定性和貨架期。在上世紀七、八十年代凍干法開始進入生產，那個時候的藥品主要是配方簡單的小分子級別藥品，偶爾也可能是疫苗。今天，已有相當多的生物產品都進入了規模生產，凍干法的應用開始越來越多了。

壞消息是凍干法的藥瓶要在殺菌與最后封口之間花費很長的時間。與之相比，液體無菌灌裝藥瓶留在分類區或隔離區的時間只需要夠加蓋子即可。整個凍干法生產中的某一批“藥品、藥瓶以及塞子”必須在一個潔凈環境中保持數個小時，有時甚至是數天之久。很顯然，這個區域是禁止未經防護的人接觸的，必須時刻小心地保證無菌狀態。要監測和認證這種級別的潔凈程度是非常昂貴的。

15年前，標準的凍干法生產線一次可處理50000~60000個10ml的藥瓶，成本大約為100萬美元。今天，一次可處理100，000瓶的凍干法生產線已隨處可見，它們的成本也升到了200萬美元。隨著增加的成本一起到來的是更復雜先進的性能，如更高的生產能力、自動化傳輸和裝載，當然還有帶有常用的標準或集合檢測功能的自動灌裝。

如果凍干法能帶來這么多的好處，為什么它就不能被用得更廣泛一些呢？主要還是因為成本問題。LyophilizationTechnology公司（賓夕法尼亞州）總裁EdTrappler說：“凍干法比現成的液體制劑準備要復雜的多。”在投資方開始一個凍干法項目之前，Trappler會確保讓他們知道他們將開始的是一個什么樣的項目。“冷凍干燥的周期可能會長達13天，如果在這期間設備出現了問題，這批產品可能就要報廢了。除了投資總額很高之外，在終端用戶使用時也會產生增加成本，如要補充緩沖設備和增加人手。”所以這些都會影響到單位成本，這在可預見的將來會支配著制藥界的選擇。根據Trappler的看法，凍干法增加了太多的單位成本，以至于許多公司花費了很大的努力來從凍干法轉換到別的解決方案。

隔離器是未來趨勢？

制藥工程師們很喜歡爭論隔離器和潔凈室孰優孰劣的問題。盡管隔離器在制藥工廠中的安裝量不到30%，但在無菌灌裝方面顯然是略勝一籌。AgallocoandAssociates咨詢公司的總裁JamesAgalloco說得更直接一些：“隔離器代表著無菌灌裝的未來。”

有遠見的制藥商為新的灌裝生產線配備了隔離器，而不是把生產線安裝在潔凈室里。隔離器的好處包括容易維護分類的操作空間，更少的清潔負擔（以及可能更少的清潔程度認證負擔），更低的操作成本（氣體、地面空間、利用率、監控器等），更開心的操作人員（不需要穿隔離服，沒有幽閉恐懼癥），并且對藥品和操作人員都能提供更有效的保護。

隔離器的設計與灌裝線的布局一樣是多種多樣的，但一般情況下，藥瓶都是從一個通道進入，然后從一個小洞里出來。塞子和更小的組件從其中一個快速傳輸口進入，當然修理和維護要通過手套端口完成。像Bosch和IMA這樣的公司都提供能安裝在隔離器中的灌裝設備。“或者你也可以分別購買組件，然后再組裝起來。”Agalloco說。

隔離器確實也有缺點。復雜的機器和加工過程很難通過密閉空間里的一個手套端口進行操作和維護。“毫無疑問，隔離器可能會減慢你的處理速度，或者使困難的處理過程更加的困難。”Agalloco解釋說。例如，要在加工過程中把一個工具拿到隔離器中，這需要較長的時間。隔離器系統要求要有遠見、有計劃以及考慮到可能的失敗風險。“如果一個藥瓶掉在了潔凈室里，你可以把它踢到角落里，然后在工作結束時再把它撿起來，”Agalloco說，“但在一個隔離器中，如果一些藥瓶被放錯了地方，那就可能妨礙正常的生產。”

大多數制藥商都認為隔離器的成本與潔凈室是差不多一樣的。盡管隔離器因為空間小的原因，其運行成本更低一些，但是它的認證程序更復雜，所需的時間也更長一些。

根據LyophilizationTechnology公司EdTrappler的看法，隔離器在凍干法生產中也正得到應用，特別是作為對以前安裝在潔凈室里的生產線的一種新改進。“但我個人的看法是對在凍干法中應用隔離器還不能下結論，因為安裝的時間太長了。”安裝一套隔離系統要18個月的時間，而要為笨重的凍干設備安裝隔離系統，至少還另外需要6個月的時間。

根據MA北美公司總裁JohnErdner的看法，如果沒有持續的創新，要想在灌裝設備市場中生存是很困難的。

雖然還沒有多少客戶使用IMA的配有隔離器的設備，但越來越多的終端用戶要求有這種功能，盡管與安裝潔凈室的安裝相比，它的設置和認證成本都要高一些。另外盡管還沒有完全認可這種隔離器系統，FDA對它也顯示出了興趣，并提供了一些有助于其發展的促進措施。